Resumen de Local interaction between the dopaminergic system and the vascular endothelial growth factor and its type 2 receptor (VEGF/VEGFR2) in the regulation of corpus luteum angiogenesis in physiologic and pathologic conditions
Mª Hortensia Ferrero Chafer
El Síndrome de hiperestimulación ovárica (SHO) es una complicación iatrogénica provocada por el uso de gonadotropina coriónica humana (hCG) para la inducción de la ovulación. La sobreexpresión ovárica del Vascular Endothelial Grown Factor (VEGF) produce un aumento de la angiogénesis y de la permeabilidad vascular (PV), síntomas que desencadenan el SHO. Estudios previos realizados por nuestro grupo describieron la presencia del receptor D2 de dopamina (D2) en ovario y observaron que la activación de este receptor inhibe la PV, sin afectar a la angiogénesis, en ratas hiperstimuladas (Gómez R et al., 2006). Estas observaciones se confirmaron en humanos con mujeres con riesgo de sufrir SHO (Álvarez C, et al., 2007), en las que se describió también la expresión de D2 en las células de la granulosa (CG). En base a las evidencias científicas publicadas, el presente trabajo de tesis doctoral hipotetiza que los D2 agonistas (D2-ag) puede ejercer un efecto inhibitorio en la producción de VEGF por las CG y con ello disminuir la PV ovárica. Esta hipótesis sugiere la existencia de un sistema dopaminérgico en el ovario, el cual determina la susceptibilidad de cada mujer a los cambios de PV a través del sistema de regulación VEGF/VEGFR2, y con ello a desarrollar patologías de ovario dependientes, tales como SHO. Por todo ello, se postula que mujeres con riesgo de desarrollar el SHO, como son mujeres con Síndrome de Ovario Poliquístico (SOP), pueden presentar un tono dopaminérgico desregulado y/o disfuncional. Con el propósito de corroborar esta hipótesis se pretendió identificar las poblaciones celulares del ovario que expresan D2 y aislarlas con el fin de cultivarlas in vitro. En segundo lugar, se pretendió determinar la relación entre sistema dopaminérgico (dopamina (Dp)/D2) y sistema VEGF/VEGFR2 en condiciones fisiológicas y patológicas (SOP), con el fin de determinar si existen diferencias entre ellas. La secreción del VEGF fue inhibida por el D2-ag de una forma dosis-dependiente. Así mismo, se evidenció que el D2-ag estaba mediado por su receptor D2. Dicha expresión del receptor D2 se correlaciona con la inhibición de VEGF, existiendo una relación dosis-dependiente entre la cantidad de D2 expresada y el grado de inhibición del VEGF observado. Finalmente, al comparar el tono dopaminérgico y sistema VEGF/VEGFR2 en condiciones fisiológicas y patológicas (SOP), se observó una disminución en la expresión de D2 y un aumento en la vascularización en las pacientes SOP, un metabolismo acelerado de la Dp y un porcentaje de inhibición del VEGF disminuido en comparación con pacientes sanas. Con todo ello, podemos concluir en este trabajo de tesis doctoral que el D2-ag inhibe la secreción de VEGF mediante la activación de D2 de manera dosis dependiente, tanto en condiciones fisiológicas como patológicas. Sin embargo, en condiciones patológicas (SOP) la administración de D2-ag es menos efectiva en prevenir el SHO debido a que dichas pacientes presentan un metabolismo acelerado de la Dp junto con un tono dopaminérgico desregulado, el cual provoca que el D2 presente una baja eficiencia en inhibir la secreción del VEGF cuando es activado por D2-ag.
