Relación entre la cesión de fármacos formulados en matrices poliméricas y los parámetros de solubilidad
- Autores: Isabel Nadia Aragón Valor
- Directores de la Tesis: Pilar M. Bustamante Martínez (dir. tes.), Josefa Begoña Escalera Izquierdo (codir. tes.)
- Lectura: En la Universidad de Alcalá ( España ) en 2010
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: Jesús Molpeceres García del Pozo (presid.), M. Ángeles Peña Fernández (secret.), Susana Torrado Durán (voc.), Maria Dolores Contreras Claramonte (voc.), Visitación Gallardo Lara (voc.)
- Materias:
- Enlaces
- Tesis en acceso abierto en: TESEO
- Resumen
- español
Los sistemas de liberación modificada o liberación controlada de fármacos se han convertido en un eje clave en la búsqueda de nuevas formas farmacéuticas. Es por ello que una de las líneas actuales de investigación es el perfeccionamiento de la forma farmacéutica, para alcanzar mejor la diana farmacológica, incrementando la eficacia del medicamento. Las formas de liberación modificada o liberación controlada presentan ventajas de pautas posológicas más cómodas y menor número de tomas en el día. Los polímeros son claves en la elaboración de estos sistemas de liberación controlada y en particular de los sistemas matriciales. La Hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) y el Eudragit RS PO son polímeros que se utilizan en la elaboración de formas de liberación controlada, debido a su baja toxicidad y su hidrofilia. El objetivo de esta tesis es obtener perfiles de disolución de catorce principios activos de distinta naturaleza con comprimidos de matrices poliméricas. Las matrices empleadas: HPMC, Eudragit RS PO y las mezclas de estos polímeros con lactosa se han utilizado con el objetivo de relacionar la liberación con la polaridad de las drogas. El sentido de este trabajo es que los resultados proporcionen criterios para predecir la cesión de los principios activos en función de las características de polaridad del fármaco y el polímero, ahorrando tiempo y esfuerzo en el diseño de formulaciones en sistemas de matrices poliméricas. La metodología utilizada fue la siguiente: Se preparan comprimidos con los principios activos utilizando los polímeros puros y sus mezclas con lactosa en un mortero de porcelana por el método de las diluciones sucesivas. Posteriormente se procede a la compresión en una máquina excéntrica Bonals con punzones de 12 mm. Las mezclas de polvo se comprime de forma directa con una máquina de compresión excéntrica. Los estudios de liberación de los principios activos se realizaron por triplicado a 37 º C con agua MiliQ como medio de disolución en el aparato tipo cestillos de USP. Se toman alícuotas de las muestras retiradas periódicamente (10 mL) y se analizaron por espectrofotometría en el pico máximo de absorción previamente seleccionados para cada medicamento. Las muestras se sustituyen con un volumen igual de medio de disolución. Se representa el porcentaje liberado frente al tiempo. Los resultados fueron probados en el modelo de la raíz cuadrada de Higuchi, el modelo exponencial de Peppas, el Shalin - Peppas y el modelo de cinética de orden cero. Los coeficientes de correlación obtenido con el modelo de Higuchi y Peppas proporcionan resultados similares, aunque el de Peppas se puede aplicar a mayores intervalos de tiempo, por lo que este modelo fue elegido para el cálculo de las constantes de liberación. Los valores del exponente n del modelo Peppas sugieren que la liberación de los principios activos se produjo por una combinación de erosión y difusión. Existe una correlación entre los porcentajes máximos liberados en HPMC y de Eudragit RS PO. Esto indica que las propiedades fisicoquímicas del fármaco influyen en la liberación. La lactosa aumenta la polaridad de las matrices y mejora el porcentaje de liberación de los principios activos y de los polímeros. La cesión de los principios activos mas solubles es también más rápida. Las relaciones encontradas entre los parámetros de solubilidad y la cesión demuestra que la polaridad de los fármacos es clave en la determinación de las características de liberación. El porcentaje de fármaco liberado aumenta a medida que el parámetro de solubilidad de Hildebrand de los fármacos se hace más grande. En general, las relaciones con las constantes de Peppas son cuadratico - lineales que muestra un máximo cuando el parámetro de solubilidad esta entre 29 y 31. Por encima de estos valores de la liberación no varía o tiende a disminuir. Los parametros de Hansen polares y de enlaces de hidrógeno de los fármacos aumentan la velocidad de liberación. Las relaciones con las constantes Peppas son lineales o exponenciales. Los parámetros de solubilidad parciales de Karger ácidos y básicos de los medicamentos pueden incrementar la liberación de medicamentos en las dos matrices de polímeros. El parámetro básico es el más importante en todos los casos, excepto para las matrices de HPMC donde el parámetro de ácido es el factor clave en la determinación de la liberación del fármaco. Los valores del exponente n del modelo de Peppas indican que el mecanismo de difusión aumenta con la polaridad del fármaco. Por todo esto, la polaridad de las drogas está relacionada con la cesión.
- English
Controlled drug delivery systems have become one of the most important research areas in the pharmaceutical field. The purpose of the new dosage forms is to reach the drug target, increasing the effectiveness of the therapeutic treatment. These systems also facilitate a more comfortable dosing interval reducing the intake frequency and minimizing the plasma drug concentration fluctuations at the steady state. Polymers are key in developing new controlled release forms, particularly in the case of matrix tablets. Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) and Eudragit RS PO are polymers widely used due to their low toxicity and hydrophilic character. The objective of this thesis is to obtain the dissolution profiles of polymeric matrix tablets loaded with fourteen drugs of different chemical structure. HPMC, Eudragit RS PO and mixtures of these polymers with lactose were used. The aim is to find relationships between the delivery profiles and the polarity of the drugs and that of the polymeric matrices. The methodology used was as follows. Tablets were prepared after mixing each drug with the pure polymers and mixtures of the polymers with lactose using a pestle and mortar. Magnesium stearate and talc were also added as lubricants. The powdered mixtures were directly compressed into tablets using a eccentric compression machine. Drug release studies were performed in triplicate at 37ºC using distilled water as dissolution medium in the USP basket type dissolution test apparatus. Aliquots of the periodically withdrawn samples (10 mL) were analyzed spectrophotometrically at the maximum wavelengh previously selected for each drug. The samples were replaced with an equal volume of fresh dissolution medium. The drug percent delivered was plotted versus time and the curves were fitted to several models. The square root model of Higuchi, the exponential model of Peppas, the Shalin - Peppas model and the zero order kinetics were tested. The correlation coefficients obtained with the Higuchi and Peppas models were similar. However, the latter was in general applicable to longer time intervals and this model was chosen to calculate the release constants. The values of the exponent n of the Peppas model suggested that drug release was controlled by a combination of erosion and diffusion mechanisms. A correlation between the maximum release rates from HPMC and Eudragit RS PO tablets was found. This indicates that the physicochemical properties of drugs have great influence on the release. Lactose increases the polarity of the matrices and enhances the drug release rate for both polymers. The delivery of drugs showing higher aqueous solubility is also faster. The relationships found with solubility parameters demonstrate that drug polarity is key in determining the delivery characteristics. The percentage of drug released increases as the Hildebrand solubility parameter of the drugs becomes larger. In general, the relationships with the Peppas constant are quadratic-linear showing a maximum when the solubility parameter is between 29 y 31. Above these values the release does not vary or slighly decreases. The Hansen polar and hydrogen bonding parameters of the drugs increase the release rate. The relationships with the Peppas constants are linear or exponential. The Karger acidic and basic partial solubility parameters of the drugs also increase the drug delivery in both polymer matrices. The basic parameter is the most important in all cases except for matrices of HPMC where the acidic parameter is the key factor in determining drug release. The results obtained provide usefull criteria for predicting drug delivery, saving time and effort in the design of polymeric matrix systems.
- español
