GPBP circulante, un nuevo factor patogénico en las glomerulonefritis mediadas por inmunocomplejos
- Autores: Jesús Macías Campos
- Directores de la Tesis: Juan Bautista Saus Mas (dir. tes.), Fernando Revert Ros (dir. tes.)
- Lectura: En la Universitat de València ( España ) en 2014
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: Jesús Merino Pérez (presid.), Ana Diaz Cuevas (secret.), Consuelo Guerri Sirera (voc.)
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- Resumen
GPBP-1 es una proteína cinasa no convencional que participa en la organización supramolecular de proteínas estructurales tanto de compartimentos intracelulares (miosina) como extracelulares (colágeno tipo IV). La sobrexpresión de GPBP-1 se asocia a la desorganización de la membrana basal glomerular (MBG) asociada a depósitos de IgA y a una expansión de la matriz en ratones New Zealand White (NZW) de edad avanzada. Estos ratones se consideran sanos pero presentan una predisposición genética a desarrollar una nefritis lúpica (NL) asociada con la edad, manifestando una glomerulonefritis (GN) mediada por inmunocomplejos (IC). El conocimiento de estos datos nos permite plantear varias preguntas: 1. Si la sobrexpresión de GPBP está relacionada con el transcurso de una GN en ratones predispuestos a desarrollar esta patología, podríamos demostrar el carácter patogénico de GPBP si aumentamos su expresión en ratones que no tengan esta predisposición. 2. Si GPBP es un factor patogénico en la glomerulonefritis de NZW y sigue la ruta secretora que le permita alcanzar la matriz extracelular, podría llegar al torrente sanguíneo y ser un constituyente del plasma. ¿Dónde realiza GPBP la actividad biológica que contribuye a la progresión de la enfermedad? 3. Si los ratones NZW desarrollan una nefritis lúpica (NL) asociada a la edad, ¿podríamos atenuar el desarrollo de esta patología mediante una terapia basada en anticuerpos anti-GPBP? Intentar resolver estas cuestiones nos va a permitir profundizar en el conocimiento de la biología de GPBP y en su implicación en patologías autoinmunes. Por tanto los objetivos planteados para el desarrollo de esta tesis doctoral son los siguientes: OBJETIVOS 1. Obtener un ratón transgénico que sobrexprese GPBP-1 en una cepa que no tenga predisposición a padecer GN mediada por IC y estudiar si padecen algún tipo de enfermedad glomerular semejante a la GN de NZW. 2. Determinar la presencia de GPBP en el torrente circulatorio. Desarrollar la metodología necesaria para su cuantificación. 3. Utilizar anticuerpos monoclonales anti-GPBP como terapia biológica para tratar modelos animales que desarrollen una GN mediada por IC. CONCLUSIONES 1. La expresión transgénica de GPBP-1 humano en ratones no predispuestos a padecer glomerulonefritis induce la desorganización del colágeno tipo IV de la MBG. 2. Los ratones transgénicos de GPBP-1 humano desarrollan una glomerulonefritis similar a la nefropatía IgA. 3. Los ratones Tg presentan patrones de IgA similares a los que se observan en ratones NZW de edad avanzada. 4. GPBP-1 en su versión circulante (cGPBP-1) es un constituyente normal del plasma humano. 5. Los niveles de cGPBP-1 aumentan en los ratones NZW de edad avanzada. 6. cGPBP-1 es un nuevo factor patogénico en la nefritis lúpica de ratones NZW criados en una zona libre de patógenos. 7. GPBP-1 se localiza entre las redes de colágeno desorganizadas de la membrana basal glomerular (MBG) de ratones NZW de edad avanzada. 8. La administración de anticuerpos monoclonales anti-GPBP-1 atenúa la progresión de la glomerulonefritis de ratones NZW. 9. Macrófagos estimulados con LPS e inmunocomplejos secretan cGPBP-1 al medio extracelular. 10. El bloqueo específico de GPBP-1 mediante anticuerpos monoclonales, reduce la expresión del gen que codifica la citocina pro-inflamatoria IL-1? en células RAW 264.7.
