Síndrome del ovario poliquístico y factores de riesgo cardiovascular asociados. Modificación de los mismos tras el tratamiento con un sensibilizador de insulina, la metformina, o una combinación de etinilestradiol más acetato de ciproterona (Diane35 Diario) e influencia de la presencia de obesidad
- Autores: Manuel Luque Ramírez
- Directores de la Tesis: Héctor Francisco Escobar Morreale (dir. tes.)
- Lectura: En la Universidad de Alcalá ( España ) en 2008
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: Melchor Álvarez de Mon Soto (presid.), Agustín Albillos Martínez (secret.), F. Javier Salvador Rodríguez (voc.), Fernando Escobar Jiménez (voc.), Alfonso Arranz Martín (voc.)
- Materias:
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- Tesis en acceso abierto en: e_Buah
- Resumen
- español
El síndrome del ovario poliquístico (SOP) es una entidad muy común en las mujeres en edad fértil caracterizada por la presencia de hiperandrogenismo, fundamentalmente de origen ovárico, oligo-anovulación, y en una elevada proporción de pacientes resistencia a la insulina, obesidad y alteraciones metabólicas, agrupando una serie de factores de riesgo cardiovascular y aterosclerosis subclínica. El objetivo del presente trabajo ha sido determinar la presencia de marcadores de riesgo cardiovascular clásicos y no clásicos, la presencia de disfunción endotelial y aterosclerosis subclínica en mujeres con SOP frente a un grupo de mujeres control no hiperandrogénicas, y evaluar el impacto de la obesidad, resistencia a la insulina e hiperandrogenismo en las asociaciones observadas, confirmando posteriormente la influencia de estos factores etiológicos antagonizando sus efectos mediante la administración de un sensibilizador de insulina, la metformina, o un anticonceptivo oral de perfil antiandrogénico compuesto de etinilestradiol más acetato de ciproterona (Diane35 Diario), mientras se evaluaba la posible interacción de la obesidad en la respuesta a ambos fármacos. Inicialmente se seleccionaron 40 pacientes consecutivas con SOP (edad: 25,6 ± 6,0 años; IMC: 29,4 ± 6,3 kg/m2) (criterios NICHD) comparándolas con un grupo control de 20 mujeres con similar peso y edad (25,6 ± 6,0 años; IMC: 29,4 ± 6,9 kg/m2), realizando en todas ellas una evaluación completa que incluyó determinaciones antropométricas, analíticas y hormonales, así como una prueba de tolerancia oral a la glucosa con determinaciones de glucosa e insulina durante 2 horas, una monitorización ambulatoria de la presión arterial y ecografía doppler para evaluar la presencia de disfunción endotelial y el grosor intimo-medial carotídeo (CIMT) como marcador de arterosclerosis subclínica. Treinta y cuatro de las pacientes aceptaron ser incluidas en un ensayo clínico aleatorizado para evaluar el efecto del anticonceptivo oral (15 mujeres) frente al sensibilizador de insulina (19 mujeres) sobre los parámetros examinados en el estudio casos-control, tras 12 y 24 semanas de tratamiento. El análisis de los cambios observados se realizó tanto en aquellos pacientes que finalizaron el protocolo, como por intención de tratar para compensar los abandonos observados en la rama de tratamiento con metformina. El estudio casos-control demostró que en nuestro grupo de mujeres jóvenes con SOP, la presencia de obesidad fue el principal determinante de las anomalías observadas en el metabolismo de los hidratos de carbono, dislipidemia, hiperuricemia, y anomalías en la presión arterial, mientras que el incremento en el CIMT observado en el grupo de mujeres con SOP, que correlaciona con eventos cardiovasculares en la población general, estuvo directamente relacionado con el exceso androgénico, sugiriendo que el hiperandrogenismo también contribuye a la aterosclerosis y riesgo cardiovascular de estas mujeres. Las pacientes presentaron una sensibilidad insulínica menor que el grupo control, y alteraciones específicas en el descenso fisiológico nocturno de la presión arterial, así como hallazgos analíticos sugestivos de un estado proinflamatorio y protrombótico subyacente. Todas estas alteraciones se vieron potenciadas por la presencia de obesidad. El ensayo clínico aleatorizado mostró que el anticonceptivo oral es superior a la metformina para el control de las manifestaciones estéticas del hiperandrogenismo y la disfunción menstrual independientemente del grado de obesidad, con una tolerancia excelente y un perfil cardiovascular seguro, mostrando un impacto mínimo sobre el metabolismo de los hidratos de carbono, mejorando el perfil lipídico, disminuyendo las concentraciones séricas de ácido úrico, incrementando las concentraciones de adiponectina circulante, e incluso induciendo un mínimo descenso del CIMT de las pacientes. Sin embargo, incrementó los valores de presión arterial durante el periodo diurno y empeoró los parámetros de coagulación. La administración de metformina produjo una mínima mejoría del hirsutismo y reestableció menstruaciones regulares en menos del 50% de las pacientes, aunque fue claramente superior al anticonceptivo en la mejora de la sensibilidad insulínica. Presentó una pobre tolerancia con una tasa de abandonos del tratamiento del 37%. La metformina mejoró ciertos parámetros inflamatorios, como la IL-6 y proteína C reactiva en las mujeres obesas, los parámetros de presión arterial durante el periodo diurno en el global de mujeres y disminuyó significativamente las concentraciones circulantes de ferritina. Estos efectos beneficiosos sugieren recomendar su administración en aquellas mujeres con SOP con historia personal o familiar de anomalías en el metabolismo de los hidratos de carbono, hiperferritinemia y/o hipertensión arterial. Podemos concluir de nuestro trabajo, que el riesgo cardiovascular asociado al SOP tiene un origen multifactorial, en el que la obesidad, resistencia a la insulina e hiperandrogenismo contribuyen, en ocasiones de forma independiente, a la agrupación de factores de riesgo cardiovascular y marcadores de aterosclerosis subclínica presentes en estas mujeres. Por ello, tanto los anticonceptivos orales como los sensibilizadores de insulina podrían ser empleados en estas pacientes, debiendo ser la elección de uno u otro sopesada en función de las expectativas de cada paciente, y sus características clínicas particulares.
- English
Background: The polycystic ovary syndrome (PCOS) is a common and etiologically complex endocrine disorder of women. PCOS is characterized by hyperandrogenism and ovulatory dysfunction and, in a significant proportion of patients, by the presence of insulin resistance and obesity. Cardiovascular risk factors and subclinical atherosclerosis cluster in PCOS patients. The relative contribution of hyperandrogenism, insulin resistance and/or obesity, to the metabolic and cardiovascular abnormalities present in these women is still matter of intense debate. On the one hand, we have here aimed to delineate the metabolic and cardiovascular risk profile of PCOS women and, on the other hand, we have compared the effects of an antiandrogenic contraceptive pill with those of the insulin sensitizer drug metformin, on several biochemical markers and tests of cardiovascular performance.
Objectives.
1) To determine the presence of classic and non-classic cardiovascular risk markers, as well as endothelial dysfunction and subclinical atherosclerosis, in PCOS patients compared with non-hyperandrogenic control women, while evaluating the impact of obesity, insulin resistance and hyperandrogenism on the associations observed.
2) To confirm the influence of insulin resistance and hyperandrogenism on these cardiovascular risk factors by antagonizing their effects by administering an insulin sensitizer drug, metformin, or an antiandrogenic contraceptive pill containing ethinyl estradiol plus cyproterone acetate, while evaluating the possible interference of obesity on the response to both drugs.
Material and methods: Cross-sectional study: Forty unselected hyperandrogenic PCOS patients (age 25.6 ± 6.0 yr, 15 – 42 yr; body mass index 29.4 ± 6.3, range 18.8 – 47.5 kg/m2) diagnosed on the basis of the presence of clinical and/or biochemical hyperandrogenism, oligo-ovulation and exclusion of secondary aetiologies, were recruited. PCOS patients were compared with a control group composed by non-hyperandrogenic women (age 25.6 ± 6.0 yr, 13-38 yr; body mass index 29.4 ± 6.9, range 19.8 – 49.2 kg/m2) who had regular menstrual cycles every 26 – 34 days and who were selected in order to be similar in terms of age and body mass index with the patients. Patients and controls were submitted to a complete evaluation that included anthropometrical, laboratory and hormonal measurements, a 75g oral glucose tolerance test with measurement of serum insulin and plasma glucose every 30 minutes for 2 hours, an ambulatory monitoring of blood pressure during 24 hours, and Doppler sonography evaluation of endothelial dysfunction and of carotid intima-media thickness as a marker of subclinical atherosclerosis.
Clinical Trial: Thirty-four of the 40 PCOS patients included in the case-control study agreed to articipate in a randomized controlled clinical trial addressing the effects of treatment with an antiandrogenic oral contraceptive compared with the insulin sensitizer metformin on many classic and non-classic cardiovascular risk factors evaluated in the former study. Patients were randomized to receive 35 µg of ethinyl-estradiol plus 2 mg of cyproterone acetate (Diane35 Diario) or 850 mg of metformin twice a day for 24 weeks, and were instructed to maintain a diet containing 25 – 30 Kcal per kg of body weight and day and moderate physical activity throughout the trial. The evaluation performed at baseline was repeated after 12 and 24 weeks of treatment. Results were evaluated by a repeated-measures general lineal model, introducing the changes observed along the study as within-subjects effect, and the arm of treatment as between-subjects effects.
Results: Cross-sectional study: In our young PCOS women, obesity was the main determinant of abnormalities in glucose metabolism, dyslipidemia, hyperuricemia, and abnormalities of blood pressure, whereas the increased carotid intima-media thickness observed in PCOS women, which correlates with cardiovascular events in healthy general population, was directly related to androgen excess suggesting that hyperandrogenism also contributes to atherosclerosis and cardiovascular risk in these women. Patients were less insulin sensitive compared with non-hyperandrogenic controls, and had specific abnormalities in the physiological nocturnal decrease of blood pressure and laboratory findings suggestive of a subclinical proinflammatory and prothrombotic state. Nevertheless, all these abnormalities were boosted by the presence of obesity.
Clinical trial: Diane35 Diario appears to be superior to metformin for the control of cutaneous signs and menstrual dysfunction independently of the grade of obesity. The tolerance of Diane35 Diario was excellent showing a safe cardiovascular profile; although it showed a minimal impact on glucose metabolism, Diane35 Diario improved the lipid profile, decreased serum uric acid levels, increased serum adiponectin concentrations, and even induced a small decrease in the carotid intima-media thickness of PCOS patients. Nevertheless, Diane35 Diario resulted in a mild increase of daytime blood pressure parameters and worsened several clotting tests. These facts should be considered when we prescribe contraceptive pills to these women. The administration of metformin induced only a mild improvement of hirsutism and restored menstrual regularity in less than 50% of patients yet this drug clearly outperforms Diane35 Diario in improving insulin resistance. Tolerance of metformin was poor. Of note, metformin resulted in a mild decrease of inflammation markers such as IL-6 and C-reactive protein in obese PCOS women, improved blood pressure parameters during daytime, and induced a significant reduction of ferritin concentrations. These beneficial effects should favour the use of metformin in PCOS patients who present with a personal or family history of abnormalities of glucose metabolism, high ferritin levels and /or hypertension.
Conclusion: The cardiovascular risk associated with PCOS has a multifactorial origin, where obesity, insulin resistance and hyperandrogenemia contribute, some times in an independent manner, to the clustering of cardiovascular risk factors and markers of subclinical atherosclerosis present in PCOS women. Therefore, both antiandrogenic contraceptive pills and insulin sensitizers could be used in these women, and the choice of antiandrogenic oral contraceptives or insulin sensitizer must be tailored to meet the expectations of the individual PCOS patient, and her particular clinical characteristics.
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