Epigenetic mechanisms in colorectal cancer

• Autores: Joaquín Custodio Rojo
• Directores de la Tesis: Rosa Miró Ametller (dir. tes.), Miguel Ángel Peinado Morales (dir. tes.)
• Lectura: En la Universitat Autònoma de Barcelona ( España ) en 2014
• Idioma: inglés
• Tribunal Calificador de la Tesis: Aurelio Ariza Fernández (presid.), Marcus Buschbeck (secret.), Lluís Montoliu i José (voc.)
• Materias:
  • Química
    • Bioquímica
      • Ácidos nucleicos
  • Ciencias médicas
    • Patología
      • Oncología
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en:  TDX  DDD  TESEO 
• Resumen

  • Mitjançant tècniques d’anàlisi de tot el genoma hem sigut capaços d'identificar regions diferencialment metilades entre teixit de colon normal i tumoral provinents del mateix pacient. Un dels gens més importants és AKR1B1, l'illa CpG associada al promotor d’aquest gen esdevé hipermetilada en un 90% dels càncers colorectals estudiats (més de 200), aquesta troballa ha estat confirmada en dos sets de mostres independents. Sorprenentment, la hipermetilació no està acompanyada per una clara baixada de l’expressió d’AKR1B1, de fet vam observar que aquesta hipermetilació estava associada amb el silenciament dels gens AKR1B10 i AKR1B15 (tots ells membres de la mateixa família d’aldo-keto reductases), localitzats a 60 Kbs de l'illa CpG. Utilitzant tècniques per esbrinar l'estructura de la cromatina dins del nucli vam observar que l'illa CpG es troba en contacte amb el promotor de AKR1B10, el que indica una possible funció d’enhancer per a l'illa CpG. Aquesta funció enhancer va ser corroborada mitjançant assajos de luciferasa i demostrada in situ mitjançant l’alteració de la regió enhancer, utilitzant la tècnica d’edició genòmica CRISPR. A més a més, l’acció enhancer va ser recuperada en models cel·lulars gràcies a l’acció de diverses drogues epigenètiques, que produïen l’activació de l’enhancer (observable per la reaparició de la marca H3K27ac) i la reactivació de l’expressió d’AKR1B10 i AKR1B15. En aquest treball també s’avalua l’impacte de la hipermetilació en la via de l’àcid retinoic, a la qual pertanyen els enzims de la família AKR1B. Observem que la via està fortament hipermetilada i, en conseqüència, silenciada. El fet més remarcable a nivell clínic és que aquestes alteracions poden servir com a marcador de pronòstic de la malaltia i com a marcador de diagnòstic no invasiu.