Identificació i estudi funcional de nous gens supressors tumorals implicats en càncer de pulmó

• Autores: Ester Bonastre Llort
• Directores de la Tesis: Montserrat Sánchez Céspedes (dir. tes.)
• Lectura: En la Universitat de Barcelona ( España ) en 2014
• Idioma: catalán
• Tribunal Calificador de la Tesis: Joan Gil Santano (presid.), Mariona Graupera García Milà (secret.), Eduard Serra Arenas (voc.)
• Materias:
  • Química
    • Bioquímica
      • Biología molecular
  • Ciencias de la vida
    • Biología celular
    • Genética
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en:  TDX  Dipòsit Digital de la UB 
• Resumen

  • El cáncer de pulmón afecta 1,6 millones de personas en todo el mundo y es la primera causa de muerte por cáncer. El promedio del índice de supervivencia a los 5 años para todos los cánceres está alrededor del 50%, mientras que en el caso del cáncer de pulmón no llega a un 10%, es uno de los más bajos. El mal pronóstico del cáncer de pulmón se debe al diagnóstico en fases avanzadas y a la falta de terapias específicas para sus subtipos. Aún así, ya hay terapias basadas en alteraciones genéticas que se dan específicamente en un tipo histológico y que están funcionando de manera exitosa. Estos avances ponen de relieve la importancia del conocimiento de las bases moleculares del cáncer desde un punto de vista de la biología del cáncer y la necesidad de la clasificación de los tumores según las alteraciones genéticas que sufren. Por todo ello, en esta tesis doctoral se ha hecho una búsqueda de nuevos genes supresores tumorales que están implicados en cáncer de pulmón. Partiendo de la información de número de copias de la base de datos de Sanger, se han buscado líneas celulares de cáncer de pulmón con deleciones homocigotas en posibles genes supresores tumorales. Después de escoger algunos de los candidatos y confirmar las deleciones que sufrían, se ha hecho un screening de muatciones en los genes SMAD2, PARD3 y PIK3R1. El gen SMAD2 está alterado en cáncer de pulmón pero con una frecuencia muy baja, pues no se han encontrado mutaciones adicionales a la deleción homocigota de partida (Sanger Database). El trabajo con el gen PARD3 ha permitido la identificación de deleciones intragénicas y homocigotas y de mutaciones puntuales en tumores primarios y líneas celulares de pulmón. Se ha detectado una mayor incidencia de inactivación de PARD3 en tumores del subtipo histológico escamoso, donde la frecuencia de inactivación es del 8%. Algunas de las mutaciones se han estudiado fenotípicamente. Algunas proteínas PAR3 mutantes no permiten la formación de los contactos entre células vecinas mediante la reducción de la capacidad de formar uniones estrechas y protrusiones de actina. La señalización corriente abajo de PAR3 también está afectada en algunos mutantes, ya que pierden la capacidad de unión a aPKC y activación de RAC1. Además, también se ha descubierto que la proteína PAR3 salvaje activa la expresión de transcritos relacionados con la adhesión celular y la polaridad; así como dianas transcripcionales de STAT3. Se ha visto que PAR3 activa STAT3 bajo condiciones de confluencia celular. Finalmente, la restitución de PAR3 en modelos in vivo reduce significativamente la formación de metástasis. En cuanto al gen PIK3R1, la frecuencia mutacional encontrada en cáncer de pulmón ha sido del 3,5%. En este caso, se ha visto que una falta de la proteína codificada por este gen (p85¿) en líneas celulares de cáncer de pulmón no activa constitutivamente la vía de AKT. Contrariamente a lo esperado, la mantiene menos activa comparándose a otras líneas celulares sin esta deficiencia. Por otra parte, la reintroducción de la proteína p85¿ en líneas deficientes disminuye la expresión de transcritos de la vía de PI3K que son protumorogénicos. En conclusión, en esta tesis doctoral se han descubierto dos nuevos genes supresores tumorales implicados en la carcinogénesis pulmonar y se han establecido las bases moleculares por las que potencian la oncogénesis.