Estudi del valor terapèutic de la proteïna S100A7 en el desenvolupament tumoral

• Autores: Laura Padilla García
• Directores de la Tesis: Carlos Julián Ciudad i Gómez (dir. tes.), José Luis Hernández Miguez (dir. tes.)
• Lectura: En la Universitat de Barcelona ( España ) en 2015
• Idioma: catalán
• Tribunal Calificador de la Tesis: Pedro Gascón Vilaplana (presid.), Jaume Piulats Xancó (secret.), Oriol Casanovas i Casanovas (voc.)
• Materias:
  • Ciencias de la vida
    • Inmunología
      • Anticuerpos
  • Ciencias médicas
    • Ciencias clínicas
      • Oncología
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en:  TDX  Dipòsit Digital de la UB 
• Resumen

  • Els avenços en la recerca oncològica han obert la possibilitat d¿introduir noves estratègies terapèutiques basades en un major enteniment dels mecanismes i processos subjacents al desenvolupament tumoral. Aquestes noves aproximacions han desviat el focus d¿atenció de la cèl¿lula tumoral, per actuar sobre aquells components de l¿estroma que, mitjançant, entre d¿altres, una comunicació paracrina on intervenen multitud de factors, donen suport al creixement de la cèl¿lula maligna. Entre aquests factors, ha cobrat protagonisme la família de proteïnes d¿unió a calci S100, i, en concret, la proteïna S100A7. Està descrit que aquesta proteïna té funcions relacionades amb la mobilitat cel¿lular, correlacionant la seva expressió amb un major creixement tumoral i una major capacitat metastàtica. A més, algunes dades clíniques han mostrat una relació directa entre la seva presència i un pitjor pronòstic per als pacients amb càncer de mama o amb càncer de cap i coll. Per últim, la S100A7 s¿ha trobat en biofluids com la sang o l¿orina de pacients amb càncer de pulmó, bufeta o melanoma, de manera que s¿ha proposat com un possible biomarcador tumoral. Aquest treball fa front a la necessitat existent d¿aprofundir en el mecanisme d¿acció de la S100A7, per tenir una visió integradora de la seva funció en els diferents compartiments cel¿lulars dins el tumor. A més, l¿absència d¿inhibidors específics contra la proteïna obre l¿oportunitat de desenvolupar anticossos monoclonals dirigits a bloquejar la seva funció extracel¿lular, com una nova estratègia terapèutica per al tractament del càncer. A nivell cel¿lular, s¿ha demostrat que la proteïna S100A7 indueix la migració de la cèl¿lula endotelial, immune, fibroblàstica i tumoral, actua com a molècula d¿adhesió i afavoreix la unió dels monòcits a l¿endoteli, suportant el seu possible paper en el reclutament de les cèl¿lules inflamatòries cap al tumor. A més, indueix la secreció de múltiples citoquines i factors de creixement que contribueixen, junt amb la pròpia S100A7, a la creació d¿un microentorn proangiogènic i proinflamatori que afavoreix, en darrer terme, la progressió de la malaltia. Per últim, la proteïna participa en la formació del nínxol premetastàtic, augmentant la fibrosi del teixit. Els anticossos monoclonals obtinguts són eficaços bloquejant la interacció de la S100A7 amb el seu receptor RAGE. A més, en estudis in vitro, inhibeixen la funció extracel¿lular de la proteïna a nivell de migració cel¿lular i de secreció de metal¿loproteïnases. Per últim, en estudis d¿eficàcia utilitzant un model subcutani de creixement tumoral, el tractament amb els anticossos seleccionats redueix significativament el volum tumoral, així com la seva vasculatura, provocant un augment de la necrosi dins del teixit. Aquests resultats demostren, per primer cop, la prova de principi de la teràpia antitumoral basada en anticossos monoclonals contra la S100A7. D¿altra banda, es va estudiar el valor diagnòstic de la proteïna, utilitzant mostres derivades de models animals, demostrant que pot ser considerada com un bon biomarcador sanguini de diagnòstic i de pronòstic. Els resultats d¿aquest treball demostren que la proteïna S100A7 extracel¿lular té una funció important en el desenvolupament tumoral, de manera que el seu bloqueig, mitjançant els anticossos monoclonals obtinguts, pot ser una bona estratègia terapèutica per al tractament del càncer.