Resumen de Involvement of the Microtubule-Regulated RhoGEF GEF-H1 in the G12 family signaling pathways

Georgina Garrido Antequera

• Las proteínas G heterotriméricas son reguladoras de la homeostasis de las células. Coordinan la señalización entre los receptores acoplados a proteínas G (GPCR) y sus efectores intracelulares. Las proteínas G están compuestas por 3 subunidades: G¿, Gß, G¿. A través de la activación del receptor por la unión de un ligando, la proteína G¿ se disocia del dímero Gß¿ y pasa de unir GDP a unir GTP, activándose y permitiendo la activación de sus proteínas efectoras. Existen cuatro subfamilias de proteínas G: G¿i, G¿q, G¿s y G¿12. Cada familia activa unas proteínas efectoras y consecuentemente, unas vias de señalización determinadas. La subfamilia de las proteínas G¿12 está compuesta por dos miembros: G¿12 y G¿13. Están implicadas en diferentes procesos como el desarrollo embrionario, el crecimiento celular, la migración celular y los procesos de angiogénesis y apoptosis. Las proteínas G¿12/13 unen diferentes proteínas clasificándose en: proteínas efectoras, proteínas moduladoras y proteínas adaptadoras. Quizás la proteína efectora mejor estudiada de las subfamilia de la G12 es la proteína monomérica Rho. Rho, está implicada en el desarrollo neuronal, la división celular y la adhesión. Tres miembros forman parte de la familia de Rho: Rho, Rac y Cdc42. La proteína Rho puede transitar entre un estado activo, unida a GTP, y un estado inactivo, unida a GDP. Este ciclo está controlado por proteínas reguladoras: las GEF, son activadoras; las GAP, se encargan de la hidrólisis del GTP a GDP y las GDI, son inhibidoras. Dentro de las proteínas GEF activadoras, la familia mejor estudiada es la familia Dbl-RhoGEFs. Los miembros de esta familia comparten un dominio DH, el responsable de su actividad catalítica, y un dominio PH. Dentro de esta familia hay una subfamilia, la RH-RhoGEFs, que se ha visto que pueden ser estimuladas por las proteínas G12. La GEF-H1 es una Dbl-RhoGEFs que pertenece a otra subfamilia de RhoGEFs cercana evolutivamente a las RH-RhoGEFs. Recientemente, se ha descubierto que algunos miembros de su subfamilia pueden ser estimulados por proteínas G. La GEF-H1 es una proteína asociada y regulada por la unión a microtúbulos, que participa en diferentes procesos celulares como la división celular. Su regulación está controlada por la fosforilación de diferentes quinasas en diferentes momentos. Clásicamente las proteínas G se han asociado a la membrana plasmática donde han desempeñado sus funciones. Pero durante los últimos años han aparecido numerosas evidencias que muestran que las proteínas G también pueden regular procesos en otros compartimentos celulares. De este modo, tras evidencias de nuestro grupo, se decidió estudiar el papel de la G¿12 en la división celular. Durante este trabajo se ha demostrado que la G¿12 se localiza en el cuerpo intermedio durante la citocinesis y que la perturbarción de su función afecta negativamente a la terminación de la mitosis resultando en diferentes fenotipos como citocinesis fallidas, multinucleación e incluso procesos de apoptosis. Así mismo se estudió la posible implicación de la proteína GEF-H1 en este proceso y se ha determinado que la G¿12 puede interaccionar con la GEF-H1 a través de sus dominios DH-PH. La G¿12 es capaz de activar la GEF-H1 y promover su liberación de los microtúbulos. Se ha encontrado que ambas proteínas colocalizan en el cuerpo intermedio durante la citocinesis y se propone un mecanismo donde la G¿12 podría estar activando a la GEF-H1 en primer lugar, y a LARG en segunda lugar, ya que se trata de una RH-RhoGEF regulada por G¿12 y que es necesaria para el proceso de abscisión. ¿¿¿¿¿