Síntesi total de productes marins amb l’estructura triptòfan-pirroloindole

• Autores: Pau Ruiz Sanchis
• Directores de la Tesis: Fernando Albericio Palomera (dir. tes.), Mercedes Álvarez Domingo (dir. tes.)
• Lectura: En la Universitat de Barcelona ( España ) en 2011
• Idioma: catalán
• Tribunal Calificador de la Tesis: Josep Bonjoch Sesé (presid.), Lidia Feliu Soley (secret.), Frédéric Lamaty (voc.)
• Materias:
  • Química
    • Bioquímica
      • Péptidos
    • Química orgánica
      • Compuestos heterocíclicos
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en:  TDX  Dipòsit Digital de la UB 
• Resumen

  • L’estudi d’espècies marines (micro- i macroorganismes) és interessant perquè ha conduit a l’aïllament de substàncies amb una estructura química totalment diferent de les trobades en productes naturals aïllats d’organismes terrestres i a més amb una amplia gama de activitat biològica força interessant. La mayotlida és un producte natural d’origen marí aïllat per la empresa Pharmamar d’una mostra de Spongia sp. La mayotlida presenta activitat inhibidora del creixement (GI50) del ordre nanomolar. Des del punt de vista estructural, la mayotlida és un sistema octapeptídic i té la peculiaritat de la unió entre dos triptòfans (Trps), mitjançant l’enllaç entre el N indòlic d’un i el C3a de l’altre, que es troba ciclat constituint una unitat hexahidropirroloindole (HPI). Aquesta estructura triptòfan-pirroloindole ha sigut detectada, fins el moment en pocs productes naturals, i la mayotlida és el primer exemple d’un compost bis-macrocíclic amb aquest enllaç. En el capítol 1 de la memòria s’estudia la formació del sistema triptòfan-pirroloindole, per a lo qual s’ha assajat la reacció entre un Trp i un anàleg halogenat de l’HPI en diferents condicions experimentals a fi de trobar les més adients. Estàn descrites dues rutes sintètiques que condueixen a la formació de l’HPI halogenat en la posicióo 3a, conduint cadascuna a un diastereòmer distint. A més, en la formació de l’enllaç entre el C3a de l’HPI i el N indòlic del Trp, s’han escollit els grups protectors més adients i amb ortogonalitat entre ells per al creixement ordenat i selectiu del sistema Trp-HPI. En el capítol 2 s’inicia la síntesis de la mayotlida. En primer lloc, s’ha estudiat la formació de l’anell A, que és l’anell petit de la mayotlida. L’anell A és un macrocicle de tretze puntes format per tres aminoàcids: un Trp, l’HPI i l’Ile. S’han assajat tres posicions de macrociclació per a comprovar el punt idoni per tancar l’anell. S’ha determinat l’estereoquímica relativa dels estereocentres d’aquest anell mitjançant experiments de RMN mono i bidimensionals. La segona part d’aquest capítol es dedica a la formació del segon macrocicle, que anomenem anell B. S’ha sintetitzat, en fase sòlida, la cadena lineal pentapeptídica que unida als grups àcid i amina de l’anell A conduirà a l’anell B de la mayotlida. S’ha acoblat aquesta cadena amb l’anell A i s’ha realitzat la macrociclació de l’anell B per fornir la mayotlida. S’ha comparat la mayotlida sintètica amb la natural, coeluint ambdues al mateix temps. En el capítol 3 s’ha plantejat la síntesi de dos anàlegs de la mayotlida, els quals tenen la mateixa seqüència peptídica que l’anell B de la mayotlida i es diferèncien en que no tenen l’enllaç Trp-HPI, és a dir, no contenen l’anell A en la seva estructura; a més, un d’ells té un Trp enlloc de l’HPI. Endemés, s’ha assajat l’activitat de l’anell A de la mayotlida i d’un dels anàlegs sintetitzats.