Enhancing the Antitumor Activity of Oncolytic Adenoviruses by Combining Tumor Targeting with Hyaluronidase Expression or by Increasing the Immunogenicity of Exogenous Epitopes

• Autores: Alba Rodríguez García
• Directores de la Tesis: Manuel Cascalló Piqueras (dir. tes.), Ramon Alemany Bonastre (dir. tes.)
• Lectura: En la Universitat de Barcelona ( España ) en 2015
• Idioma: inglés
• Tribunal Calificador de la Tesis: Rubén Hernández-Alcoceba (presid.), Cristina Fillat Fonts (secret.), Daniel López Rodríguez (voc.)
• Materias:
  • Ciencias de la vida
    • Genética
      • Ingeniería genética
    • Inmunología
      • Vacunas
  • Ciencias médicas
    • Ciencias clínicas
      • Oncología
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en:  TDX  Dipòsit Digital de la UB 
• Resumen

  • La viroteràpia del càncer amb adenovirus oncolítics es basa en l¿habilitat d¿aquests agents en replicar selectivament en cèl·lules tumorals, produint la seva mort sense afectar cèl·lules normals. Les principals limitacions d¿aquesta teràpia són la dificultat dels adenovirus per arribar als tumors després de ser administrats sistèmicament i també la seva incapacitat per dispersar-se de manera homogènia dins dels tumors. En aquest treball s¿ha generat un adenovirus oncolític que combina dues mutacions descrites amb anterioritat pel nostre grup. Per una banda, la substitució del motiu d¿unió a heparan-sulfats glicosaminoglicans situat al domini shaft de la fibra pel motiu d¿unió a integrines RGD (mutació RGDK) per tal de millorar la ratio de transducció tumor/fetge i d¿augmentar la persistència en sang de l¿adenovirus. Per altra banda, l¿expressió de hialuronidasa amb l¿objectiu de degradar l¿àcid hialurònic de la matriu extracel·lular del tumor i millorar la dispersió intratumoral de l¿adenovirus. Aquest nou virus, l¿ICOVIR-17K, va mostrar una potent eficàcia antitumoral en models de ratolí i hàmster que va ser fins i tot incrementada mitjançant la combinació amb gemcitabina, tot mantenint el perfil de toxicitat dels adenovirus oncolítics parentals. Per altra banda, a més de matar directament les cèl·lules tumorals, els adenovirus oncolítics poden contribuir a la generació de respostes immunes contra el tumor. El tipus de mort cel·lular que generen és altament immunogènic i ajuda al reclutament de cèl·lules del sistema immune que generen respostes contra els antígens tumorals alliberats en aquest procés. Una de les principals limitacions de la immunoteràpia amb virus oncolítics és la resposta esbiaixada cap als antígens virals, que són immunodominants, en lloc de cap als antígens tumorals, que són poc immunogènics. Per tal d¿afavorir la generació de respostes immunes antitumorals, en aquest treball s¿han incorporat epítops tumorals en la proteïna E3-19K de l¿adenovirus, que conté una seqüència senyal que la dirigeix directament al reticle endoplasmàtic, de manera que evadeix els passos previs de processament antigènic per la via del MHC de classe I, comunament afectada en cèl·lules tumorals. Aquesta estratègia va permetre la generació de respostes immunes antitumorals més potents que quan els mateixos epítops eren incorporats a la càpside de l¿adenovirus, i a més, van ser traduïdes en una millor eficàcia antitumoral en un model murí de melanoma. En resum, en aquest treball s¿han abordat les principals limitacions dels adenovirus oncolítics des de diferents punts de vista que, eventualment, poden ser combinats per tal d¿aconseguir un millor candidat per ser testat exitosament a la clínica.