Resumen de Síntesis y actividad de híbridos de losartán y antioxidantes
Gonzalo García Navazo
Las enfermedades cardiovasculares son, en la actualidad, la principal causa de muerte en los países desarrollados. Los conocimientos actuales sugieren que tanto la angiotensina II (Ang II) como los metabolitos activos derivados de oxígeno (MADO) juegan un papel fundamental en el desarrollo del daño tisular de las enfermedades cardiovasculares. La Ang II y los MADO parecen jugar un papel central en la génesis del daño vascular. El losartán, primer antagonista del receptor de Ang II activo por vía oral que se sintetizó, ha demostrado, su capacidad de protección tisular en pacientes hipertensos. Por otra parte, los antioxidantes pueden resultar beneficiosos en estos pacientes. Los antagonistas de los receptores AT1 de la Ang II (ARA-II) son un grupo de fármacos que se unen con mayor afinidad a estos receptores que la Ang II, y revierten, al menos parcialmente, las acciones que ésta hormona ejerce, como por ejemplo, el aumento de la tensión arterial mediante vasoconstricción. Por otro lado, los terc-butilfenoles son capaces de neutralizar radicales libres (MADO) por formación de una quinona, evitando o reduciendo la degeneración celular. En esta Tesis Doctoral se ha llevado a cabo la síntesis de híbridos de losartán con fragmentos fenólicos antioxidantes con el objetivo de encontrar fármacos antihipertensivos capaces de bloquear simultáneamente la Ang II y los MADO, cuyos efectos beneficiosos en pacientes hipertensos serían superiores a los que ejercerían otros fármacos que bloquearan únicamente uno de estos dos sistemas. Se ha estudiado la capacidad antioxidante de una serie de fenoles comerciales, los de mayor capacidad antioxidante fueron seleccionados para la preparación de híbridos de losartán. Se ha sintetizado una serie de ésteres híbridos losartán-antioxidantes mediante la reacción de Mitsunobu. Se han realizando estudios "in vitro" e "in vivo" de los mismos. Con el fenol correspondiente al éster híbrido de mayor capacidad antioxidante 6c se prepararon nuevos híbridos de losartán modificando el grupo funcional. Se sintetizaron los correspondientes ésteres, amidas, amina y éter de oxima De todos los híbridos preparados con el fenol de mayor capacidad antioxidante se realizaron estudios "in vitro" respecto de la inhibición de la contracción resultando todos ellos tan activos como losartán. Sin embargo, en el estudio de capacidad antioxidante el éster 8c es el híbrido más potente, aunque también la amida 9c presenta valores similares.
