La expresividad variable del síndrome de QT largo de una familia española se explica por la heterocigosis digénica en SCN5A y CACNA1C

• Paloma Nieto-Marín ^[1] ; Juan Jiménez-Jáimez ^[2] ; David Tinaquero ^[1] ; Silvia Alfayate ^[1] ; Raquel G. Utrilla ^[1] ; María del Mar Rodríguez Vázquez del Rey ^[2] ; Francesca Perin ^[2] ; Geòrgia Sarquella-Brugada ^[3] ; Lorenzo Monserrat ^[4] ; Josep Brugada ^[3] ; Luis Tercedor ^[2] ; Juan Tamargo ^[1] ; Eva Delpón ^[1] ; Ricardo Caballero ^[1]
  1. [1] Universidad Complutense de Madrid

     Universidad Complutense de Madrid

     Madrid, España

     
  2. [2] Hospital Universitario Virgen de las Nieves

     Hospital Universitario Virgen de las Nieves

     Granada, España

     
  3. [3] Departamento de Cardiología Pediátrica, Hospital San Joan de Déu, Hospitalet de Llobregat, Barcelona, España
  4. [4] Departamento de Cardiología, Health in Code, A Coruña, España

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• Localización: Revista española de cardiología, ISSN 0300-8932, Vol. 72, Nº. 4, 2019, págs. 324-332
• Idioma: español
• Títulos paralelos:
  • Digenic Heterozigosity in SCN5A and CACNA1C Explains the Variable Expressivity of the Long QT Phenotype in a Spanish Family
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• Resumen
  • español

    Introducción y objetivos En 4 miembros de una familia española se identificó una mutación en los canales cardiacos Nav1.5 (p.R1644H) descrita ya y relacionada con el síndrome de QT largo con anterioridad. Sin embargo, solo 1 de los portadores presentaba el intervalo QT prolongado. En los otros 3 individuos se identificó una nueva mutación con cambio de sentido en los canales cardiacos Cav1.2 (p.S1961N). En este trabajo se analizaron las características funcionales de los canales p.S1961N Cav1.2 para averiguar si dicha mutación regula la expresividad del síndrome de QT largo en esta familia.

    Métodos La corriente de calcio tipo L (ICaL) se registró mediante la técnica de patch-clamp en células de ovario de hámster chino transfectadas transitoriamente con los canales cardiacos humanos en su forma nativa o mutada.

    Resultados La expresión de canales p.S1961N disminuye significativamente la densidad de la ICaL. Al sustituir el ion calcio por bario para suprimir la inactivación dependiente del calcio de los canales Cav1.2, se demostró que la mutación acelera significativamente la inactivación dependiente del voltaje de los canales Cav1.2 y disminuye la constante de tiempo de inactivación. Como consecuencia, la carga total que atraviesa los canales p.S1961N Cav1.2 disminuye significativamente. Los efectos que las mutaciones p.S1961N Cav1.2 y p.R1644H Nav1.5, por separado o en combinación, producen sobre las características de los potenciales de acción (PA) se simularon mediante un modelo matemático de PA ventriculares humanos. Los resultados demuestran que la mutación p.S1961N Cav1.2 abrevia la duración del PA y suprime la prolongación inducida por la mutación p.R1644H de los canales Nav1.5.

    Conclusiones La mutación p.S1961N en los canales Cav1.2 disminuye la ICaL, un efecto que podría abreviar la duración de los PA ventriculares humanos. La presencia de esta mutación que disminuye la función de los canales Cav1.2 compensa funcionalmente los efectos producidos por la mutación de los canales Nav1.5 que aumenta su función y prolonga la duración de los PA.

  • English

    Introduction and objectives A known long QT syndrome-related mutation in Nav1.5 cardiac channels (p.R1644H) was found in 4 members of a Spanish family but only 1 of them showed prolongation of the QT interval. In the other 3 relatives, a novel missense mutation in Cav1.2 cardiac channels was found (p.S1961N). Here, we functionally analyzed p.S1961N Cav1.2 channels to elucidate whether this mutation regulates the expressivity of the long QT syndrome phenotype in this family.

    Methods L-type calcium current (ICaL) recordings were performed by using the whole-cell patch-clamp technique in Chinese hamster ovary cells transiently transfected with native and/or p.S1961N Cav1.2 channels.

    Results Expression of p.S1961N channels significantly decreased ICaL density. Using Ba as a charge carrier to suppress the Ca-dependent inactivation of Cav1.2 channels, we demonstrated that the mutation significantly accelerates the voltage-dependent inactivation of Cav1.2 channels decreasing the inactivation time constant. As a consequence, the total charge flowing through p.S1961N Cav1.2 channels significantly decreased. The effects of the p.S1961N Cav1.2 and p.R1644H Nav1.5 mutations alone or their combination on the action potential (AP) morphology were simulated using a validated model of the human ventricular AP. The p.S1961N Cav1.2 mutation shortens the AP duration and abrogates the prolongation induced by p.R1644H Nav1.5 channels.

    Conclusions The p.S1961N mutation in Cav1.2 channels decreased the ICaL, an effect which might shorten ventricular AP. The presence of the loss-of-function Cav1.2 mutation could functionally compensate the prolonging effects produced by the Nav1.5 gain-of-function mutation.