Protective function of specific micronutrients against cardiovascular and neurodegenerative diseases

• Autores: María del Carmen Crespo Lorenzo
• Directores de la Tesis: Alberto Davalos Herrera (dir. tes.), Francesco Visioli (dir. tes.)
• Lectura: En la Universidad Autónoma de Madrid ( España ) en 2018
• Idioma: inglés
• Tribunal Calificador de la Tesis: Guillermo Reglero Rada (presid.), Tiziana Fornari (secret.), Javier Fontecha Alonso (voc.), M. Jesus Latasa Sada (voc.), Emma Burgos Ramos (voc.)
• Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Farmacología y Fisiología por la Universidad Autónoma de Madrid
• Materias:
  • Ciencias médicas
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: Biblos-e Archivo
• Resumen

  • El envejecimiento es uno de los factores de riesgo más importantes para las enfermedades cardiovasculares (CVD) y neurodegenerativas (ND), las cuales son, en conjunto, la principal causa de hospitalización, discapacidad y muerte para los europeos mayores de 65 años. Las causas de estas enfermedades se deben a varios factores como, por ejemplo, inactividad física, obesidad, diabetes, hipertensión y dietas desequilibradas. Varios estudios epidemiológicos muestran que seguir una adecuada alimentación está asociado con una menor incidencia de trastornos cardiometabólicos, cáncer y ND. Por lo tanto, mantener una nutrición adecuada o incorporar suplementos nutricionales puede ser importante para prevenir CVD y la aparición temprana de ND.

    Las dietas mediterránea y japonesa se describen como saludables. Por estas razones, nos planteamos estudiar ciertos micronutrientes presentes en estas dietas: las isoflavonas de soja (SI), el hidroxitirosol (HT) y los lípidos polares (PLs) de orígenes lácteo y marino, enriquecidos en fosfolípidos (PHLs), para investigar sus posibles efectos beneficiosos frente a estas enfermedades.

    Se ha sugerido que el consumo de soja proporciona protección contra las CVD. En este estudio se investigaron las acciones nutrigenómicas de las SI, genisteína/daidzeína (en cantidades nutricionalmente relevantes) en ratones jóvenes, con un enfoque específico en el tejido adiposo debido a su papel en el cardiometabolismo.

    Este compuesto presentó efectos nutrigenomicos contradictorios, con una expresión diferencial de genes asociados con efectos diversos en estos tejidos. Además, se observó un aumento de colesterol total y de leptina y una disminución en los niveles de triglicéridos (TG) plasmáticos.

    Existen numerosos estudios que han demostrado que el HT posee numerosos efectos potencialmente beneficiosos sobre el sistema cardiovascular, además de propiedades antimicrobianas, anticancerígenas, antiinflamatorias y neuroprotectoras. En un estudio realizado durante esta tesis, se reclutaron 21 voluntarios, que se asignaron aleatoriamente al grupo placebo, 5 ó 25 mg de HT por día. No se registraron efectos estadísticamente significativos en una variedad de marcadores de CVD y oxidación. Analizamos si el HT es procesado por el cuerpo como xenobiótico a través de la inducción de enzimas de Fase II en las células mononucleares de sangre periférica, pero no se encontraron diferencias significativas. Se evaluó también la biodisponibilidad del HT después de la ingestión, comprobándose que este es biodisponible y se recupera en la orina principalmente como sulfato-3'. En estudios con ratones suplementados con HT, durante 8 semanas, se analizaron marcadores de CVD, se realizó un análisis proteómico y se investigó si el HT podría modular la expresión de los microARNs (miRNAs). Se observó un aumento en los niveles de TG en plasma. También se vio una modulación de numerosos miRNAs en el intestino, así como en otros tejidos. La expresión inducida de uno de estos miRNAs se confirmó también en el estudio en humanos. El tratamiento agudo con HT en ratones, y experimentos en diferentes líneas celulares intestinales, proporcionaron conocimientos mecánicos acerca de esta inducción. Finalmente, el análisis proteómico en tejidos metabólicamente activos (tejido adiposo e hígado), mediante la técnica super-SILAC, reveló que algunas proteínas relacionadas con el estrés oxidativo fueron moduladas en ambos tejidos (ej. peroxiredoxina 1, cuya expresión se encontró consistentemente reprimida) y en algunos casos la modulación fue dependiente de tejido (ej. proteínas de síntesis de ácidos grasos). Para investigar el efecto de este compuesto en ND, planteamos la hipótesis de que el HT podría ejercer efectos beneficiosos sobre la resistencia a la insulina (IR) asociada a la enfermedad de Alzheimer (AD). Una línea celular astrocítica se expuso al péptido beta amiloide (Aβ) (25-35) y se co-incubó con HT durante diferentes tiempos. La viabilidad se redujo con Aβ, pero tanto el pre- como el pos-tratamiento con HT evitaron este efecto y mejoraron la sensibilidad a la insulina.

    El bajo consumo de ácidos grasos omega 3 y PHLs se asocia con la una función cognitiva alterada en el envejecimiento. La suplementación dietética de PLs de origen marino (KOC) y lácteo (BMFC) podría ser una estrategia efectiva para prevenir las ND. Durante tres meses, ratas viejas fueron suplementadas con KOC, BMFC o la combinación de ambas. Analizamos la actividad mitocondrial, la señalización de la vía de la insulina y la vía sináptica en el cerebro. La suplementación dietética con KOC y/o BMFC mejora la IR central y periférica y aumenta los niveles del factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF), favoreciendo una mejora en el estado de energía neuronal y facilitando la síntesis mitocondrial y de proteínas, que son necesarias para la plasticidad sináptica. Analizamos, en hipocampo, la expresión de genes o miRNAs relacionados con la actividad sináptica. La suplementación con BMFC moduló la expresión de 23 miRNAs, y la suplementación con ambos concentrados resultó en la modulación de 119 miRNAs. Se encontró que 38, 58 y 72 genes se expresaron diferencialmente en los grupos suplementados con KOC, BMFC y BMFC + KOC, respectivamente. Según el análisis funcional los genes expresados diferencialmente en los grupos KOC y BMFC participan en procesos neuroactivos y aquellos encontrados en el grupo BMFC + KOC se asocian con lisosomas. Por lo tanto, estas suplementaciones dietéticas podrían favorecer la salud neuronal y retrasar el deterioro cognitivo asociado a la edad.

    En conclusión, los resultados de éste trabajo doctoral se suman al conjunto de evidencias que avalan efectos positivos frente a las enfermedades degenerativas (ya sean vasculares/cardíacas o cerebrales) debido a la ingesta de ciertos micronutrientes, y sugieren que el consumo de suplementos puede complementar las pautas recomendadas respeto a la adopción de estilos de vida saludables.