Cribado de síndrome de Lynch en una cohorte de pacientes diagnosticadas de cáncer de endometrio a edad igual o inferior a 60 años
- Autores: Elena Maria Aguirre Ortega
- Directores de la Tesis: Raquel Andrés Conejero (dir. tes.), Judith Balmaña (dir. tes.)
- Lectura: En la Universidad de Zaragoza ( España ) en 2016
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: Antonio Llombart Cussac (presid.), R. Lastra del Prado (secret.), Ana María Velasco Sánchez (voc.)
- Materias:
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- Resumen
INTRODUCCIÓN Las mujeres con síndrome de Lynch (SL) tienen un riesgo elevado de desarrollar tumores ginecológicos además de tumores gastrointestinales. El hecho de que el tumor ginecológico se pueda diagnosticar incluso antes que el colorrectal y por tanto permita poner en marcha estrategias de prevención primaria y secundaria de los tumores intestinales hace que su identificación ser muy relevante.
Por otra parte muchas de las mujeres diagnosticadas con tumores ginecológicos pueden no cumplir ningún criterio clínico clásico de síndrome de Lynch y por tanto es necesaria la implementación de nuevos algoritmos clínicos para la identificación de estas pacientes.
OBJETIVOS El objetivo principal es determinar la frecuencia de portadoras de mutación de los genes reparadores del ADN en una cohorte prospectiva, multicéntrica y no seleccionada de mujeres con cáncer de endometrio diagnosticado antes de los 60 años. Los objetivos secundarios son comparar qué estrategia de cribado (inestabilidad de microsatélites o inmunohistoquímica) es más eficaz a la hora de identificar pacientes candidatas para cribado e identificar si existe algún factor clínico predictivo de identificar mutación.
MATERIAL Y MÉTODOS: Se incluyeron de forma prospectiva a todas las pacientes diagnosticadas de cáncer de endometrio a edad inferior o igual a los 60 años en el Hospital Arnau de Vilanova de Lérida y en el Hospital San Joan de Reus entre el 1 de Enero de 2010 y el 30 de Mayo de 2015 Se recogió la historia personal, ginecológica y familiar de todas las pacientes. A todos los casos se les realizo cribado molecular con IMS e IHQ de las proteínas reparadoras del DNA. Se incluyó la hipermetilación del promotor en aquellos casos con pérdida de expresión de MLH1 o con IMS sin alteración de la expresión proteica. Aquellas pacientes con IMS y/o alteración de la expresión proteica se les realizo estudio genético con secuenciación automática y MLPA.
RESULTADOS: Se han incluido para estudio 76 pacientes de forma prospectiva. La edad media de la serie es de 51 años. En conjunto, 51 tumores (67,1%) resultaron ser estables y 25 (32,9%) mostraron alta inestabilidad de microsatélites. En conjunto, en 39 (51,3%) pacientes se demostró expresión correcta de todas las proteínas y en 37 (48,7%) que había al menos un déficit de tinción, de las cuales: 5 déficit de expresión únicamente de MLH1 (14%), 2 déficit de MSH2 (5%), 10 déficit de expresión de MSH6 (27%), 14 déficit de expresión de MLH1 y PMS2 (38%) y 6 déficit de expresión de MSH2 y MSH6 (16%). A 19 pacientes cuyos déficits de tinción afectaba a MLH1 se les realizó hipermetilación del promotor de los cuales 11 resultaron positivos y quedaron excluidas de estudio genético.
Finalmente 26 pacientes (34,2% de la serie global) fueron seleccionadas para realizar estudio genético y se identificaron 14 mutaciones patogénicas (18.4%) y dos variantes de significado clínico desconocido. De las 14 mutaciones patogénicas, dos de ellas fueron en el gen MLH1 (14%), 6 en MSH2 (43%) y otras 6 en MSH6 (43%).
Las pacientes portadoras fueron más jóvenes al diagnóstico, con un menor IMC y cumplieron criterios clínicos en mayor porcentaje a las no portadoras de forma estadísticamente significativa. . El 28% de las portadoras se hubieran perdido si solo se hubieran tenido en cuenta los criterios clásicos clínicos de cribado.
La IHQ cuando se combina con hipermetilación fue el método más eficiente con una sensibilidad del 100%, una especificidad del 80,6% y un valor predictivo positivo del 53,8%.
Basados en la regresión logística, proponemos un modelo que presenta un punto de corte para estudio genético que hemos denominado ¿criterio INA¿ (es lo mismo que considerar como pacientes candidatas a estudio genético solo a las que presenten simultáneamente la IHQ alterada y el IMC <35) con una gran eficiencia (88,2%) y VPP (60,9%).
DISCUSIÓN El cribado molecular del síndrome de Lynch entre mujeres diagnosticadas de cáncer de endometrio a edad igual o inferior a los 60 años es factible y lleva a la identificación de un 18% de portadoras por lo que debería considerarse de forma asistencial referir a estas pacientes a la consulta de consejo genético en cáncer familiar.
La forma óptima de cribar a estas pacientes sería la IHQ acompañada de hipermetilación del promotor de MLH1 en los casos en la que la pérdida de expresión afecte a MLH1. En nuestra serie la IMS no aporta ninguna otra candidata a estudio genético.
Proponemos un modelo clínico de selección fácil de ser implantado en todas las unidades de consejo genético que sería el criterio INA.
