Resumen de Biomarcadores de respuesta y mecanismos de resistencia a terapias inhibidoras de cinasa en cáncer: papel de raf

Clara Montagut

• Antecedentes: El desarrollo y aprobación clínica de terapias contra diana biológica y en concreto inhibidoras de cinasa ha supuesto un gran avance en el tratamiento del cáncer. Sin embargo, para optimizar el tratamiento con estos fármacos debemos: 1) hallar biomarcadores de respuesta que nos permitan ofrecer tratamientos selectivos y 2) revertir la adquisición de resistencia a estos fármacos. En concreto, la vía BRAF-MEK-ERK es crucial en la oncogénesis de varios tumores mediante la presencia de mutaciones activantes de BRAF, por ello es una prometedora diana terapéutica anti-cáncer y varios fármacos inhibidores cinasa de BRAF están en desarrollo, entre ellos AZ628.

  Hipótesis: 1) La sensibilidad a fármacos inhibidores de cinasa viene determinada por alteraciones genéticas en las células tumorales. 2) La resistencia adquirida al tratamiento con fármacos inhibidores de cinasa es debida a la aparición de alteraciones en las vías de supervivencia de la célula tumoral.

  Objetivos: 1) Correlacionar en líneas celulares de cáncer alteraciones genéticas y sensibilidad a fármacos (entre ellos AZ628).

  2) Estudiar los mecanismos moleculares de resistencia a AZ628.

  Metodología: 1) Se creará una plataforma para el screening a gran escala en líneas celulares de cáncer de a) Sensibilidad a fármacos inhibidores de cinasa, y b) Identificación de alteraciones genéticas. Se identificarán patrones de sensibilidad a fármacos basada en genotipo.

  2) Se usará un modelo ampliamente validado para el estudio de resistencia in vitro, que consiste en a) Generación de líneas celulares resistentes a partir de la exposición contínua a AZ628 de una línea celular parental sensible al fármaco; b) Identificación de factores moleculares de resistencia mediante estudio diferencial de genes y/o proteínas entre la línea parental y las resistentes; c) Confirmación y estudios funcionales de dicho mecanismo molecular de resistencia.

  Resultados: La consecución del presente proyecto ha supuesto la publicación de dos artículos que se adjuntan.