Perinatal role of leptin and its interaction with bioactive compounds related to one carbon metabolism: a nutrigenomics approach
- Autores: Zhi Xin Yau Qiu
- Directores de la Tesis: Andreu Palou Oliver (dir. tes.), Ana María Rodríguez Guerrero (dir. tes.)
- Lectura: En la Universitat de les Illes Balears ( España ) en 2019
- Idioma: inglés
- Tribunal Calificador de la Tesis: Lluís Arola (presid.), María Luisa Bonet Piña (secret.), Sander Grefte (voc.)
- Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Nutrición y Ciencias de los Alimentos por la Universidad de Granada y la Universidad de las Illes Balears
- Materias:
- Texto completo no disponible (Saber más ...)
- Resumen
- español
La salud metabólica y la predisposición a la obesidad están estrechamente relacionadas con las condiciones nutricionales durante la gestación y la lactancia. El grupo de investigación donde se ha realizado dicha Tesis ha descrito previamente, en ratas, que la restricción calórica materna leve durante la gestación es suficiente para programar a la descendencia hacia un fenotipo dismetabólico. Por otra parte, el grupo también ha evidenciado que la suplementación fisiológica con leptina durante la lactancia puede contribuir a la reversión/mejora de los efectos de la malprogramación metabólica causados por una restricción calórica materna. También se ha descrito que el ácido fólico y la colina (donantes de grupos metilo) afectan a la programación metabólica dado que están involucrados en reacciones de metilación. La leptina también es fundamental durante la gestación y su presencia, previamente detectada, en el estómago de fetos de rata (de gestación avanzada) y de ratas recién nacidas, sugiere que la leptina del estómago podría desempeñar un papel fisiológico en los fetos a término que merece ser investigado, así como su origen. La obesidad materna se ha relacionado con la desregulación de la leptina, una condición que puede afectar el crecimiento fetal y la predisposición de la progenie a desarrollar obesidad. Por el contrario, se ha visto, en roedores, que la suplementación materna con donadores de grupos metilo puede contrarrestar la malprogramación inducida por la obesidad materna.
Dados estos antecedentes, en la presente Tesis Doctoral se han establecido dos objetivos principales. Primero, profundizar sobre los efectos de la suplementación fisiológica con leptina durante la lactancia, y su capacidad de revertir los efectos perjudiciales causados por una restricción calórica materna leve, en un modelo de ratas Wistar. La Tesis también ha tenido como objetivo estudiar los posibles efectos combinados/sinérgicos de la suplementación oral conjunta de leptina con colina o ácido fólico, también a dosis fisiológicas, en la reversión o mejora de la malprogramación metabólica asociada a malnutrición gestacional. El segundo objetivo principal fue estudiar la producción ontogénica de leptina en el estómago fetal y en los tejidos extraembrionarios durante la gestación tardía, también en ratas, y si una alimentación materna con Western Diet (dieta obesogénica) y una suplementación materna con colina durante la gestación podrían modular los niveles de leptina, otra vez en el estómago fetal y tejidos extraembrionarios clave; relacionado con esto, también investigamos si la suplementación prenatal con colina podría revertir o prevenir los posibles efectos de malprogramación metabólica, causados por una dieta materna obesogénica, sobre el hipotálamo fetal.
En general, los resultados de la presente Tesis aportan más evidencias sobre el papel potencial de la suplementación fisiológica con leptina, durante la lactancia, en la reversión de los efectos de malprogramación metabólica causados por una restricción calórica materna durante la gestación, así como la capacidad del ácido fólico y colina de modular los efectos de la leptina en la programación metabólica. Esta tesis también aporta nuevas evidencias sobre el origen de la leptina en el estómago fetal y muestra que, en la gestación avanzada, los niveles de leptina en el estómago fetal y en los compartimentos extraembrionarios clave, así como la expresión hipotalámica de genes relacionados con el control del metabolismo energético, pueden ser modulados específicamente por la alimentación materna con Western Diet (una condición negativa) y la suplementación materna con colina (una condición positiva promotora de efectos saludables) durante la gestación.
En conclusión, un suministro adecuado de leptina y colina durante el período perinatal puede tener efectos positivos en la programación metabólica que podrían ayudar a prevenir el desarrollo de obesidad y otras enfermedades asociadas, especialmente en la progenie de madres sometidas a nutrición inadecuada durante la gestación.
- català
La salut metabòlica i la predisposició a l’obesitat estan íntimament connectades amb les condicions nutricionals durant la gestació i la lactància. El grup de recerca on s'ha dut a terme aquesta Tesi ha descrit prèviament, en rates, que la restricció calòrica materna lleu durant la gestació és suficient per a programar la descendència cap a un fenotip dismetabòlic. D'altra banda, el grup també ha evidenciat que la suplementació fisiològica amb leptina durant la lactància pot contribuir a l’amortiment dels efectes de la malprogramació metabòlica causats per una restricció calòrica materna. També s'ha descrit que l'àcid fòlic i la colina (donadors de grups metil) afecten a la programació metabòlica donat que estan involucrats en reaccions de metilació. La leptina també és fonamental durant la gestació i s'ha detectat prèviament la seva presència a l'estómac de fetus de rata (de gestació avançada) i de rates nounades, suggerint que la leptina de l'estómac podria exercir un paper fisiològic al fetus pròxim a néixer que caldria investigar, així com el seu origen. L'obesitat materna s'ha relacionat amb la desregulació de la leptina, una condició que pot afectar el creixement fetal i la predisposició de la progènie al desenvolupament d’obesitat. Contràriament, s'ha vist, en rosegadors, que la suplementació materna amb donadors de grups metil pot contrarestar la malprogramació induïda per l'obesitat materna.
Donats aquests antecedents, en la present Tesi Doctoral s'han plantejat dos objectius principals. Primer, estudiar en major profunditat els efectes de la suplementació fisiològica amb leptina durant la lactància, i la seva capacitat de revertir els efectes perjudicials causats per una restricció calòrica materna lleu, en un model de rates Wistar. Aquesta Tesi també va tenir com a objectiu estudiar els possibles efectes combinats/sinèrgics de la suplementació oral conjunta de leptina amb colina o àcid fòlic, també a dosis fisiològiques, en la reversió o amortiment de la malprogramació metabòlica associada a la malnutrició gestacional. El segon objectiu principal d'aquesta Tesi va ser estudiar la producció ontogènica de leptina a l'estómac fetal i a teixits extra-embrionaris a la gestació avançada, també en rates, i si una alimentació materna amb Western Diet (dieta obesogènica) i una suplementació amb colina durant la gestació podrien contribuir a la modulació dels nivells de leptina, una altra vegada a l'estómac fetal i teixits extra-embrionaris claus; relacionat amb això, també investigàrem si la suplementació prenatal amb colina podria revertir o prevenir els possibles efectes de malprogramació metabòlica, causats per una dieta materna obesogènica, sobre l'hipotàlem fetal.
En general, els resultats obtinguts en la present Tesi aporten més evidències sobre el paper potencial de la suplementació fisiològica amb leptina, durant la lactància, en la reversió dels efectes de malprogramació metabòlica causats per una restricció calòrica materna lleu durant la gestació, així com la capacitat de l'àcid fòlic i colina de modular els efectes de la leptina en la programació metabòlica. Aquesta tesi també aporta nova evidència sobre l'origen de la leptina a l'estómac fetal i mostra que, a la gestació avançada, els nivells de leptina a l'estómac fetal i a compartiments extraembrionaris claus, així com l'expressió hipotalàmica de gens relacionats amb el control del metabolisme energètic, poden ser modulats específicament per l'alimentació materna amb Western Diet (una condició negativa) i la suplementació materna amb colina (una condició positiva promotora d'efectes saludables) durant la gestació.
En conclusió, un subministrament adequat de leptina i colina durant el període perinatal pot tenir efectes positius en la programació metabòlica que poden ajudar a la prevenció o protecció enfront al desenvolupament d'obesitat i altres malalties associades, especialment en la progènie de mares sotmeses a una nutrició inadequada durant la gestació.
- English
Metabolic health and predisposition to develop obesity are tightly connected with nutritional conditions during gestation and lactation. The research group where this Thesis has been performed has previously described, in rats, that maternal mild calorie restriction during gestation is enough to program offspring for a dysmetabolic phenotype. On the other hand, the group has also evidenced that physiological leptin supplementation during lactation can contribute to the amelioration of metabolic malprogramming effects caused by maternal undernutrition. Folic acid and choline (methyl donors), have also been described to affect metabolic programming as they are involved in methylation reactions by feeding the one-carbon metabolism. Leptin also plays a fundamental role during gestation and its presence has been previously shown in the stomach of rat foetuses (at late gestation) and neonates (immediately after birth), suggesting that stomach leptin might play a physiological role in near-term foetuses that deserves to be investigated, as well as its origin. Maternal obesity has been related to leptin dysregulation which, in turn, has been shown to trigger pregnancy complications, impact foetal growth, and predispose the progeny to develop obesity and related alterations. On the contrary, maternal supplementation with methyl donors has been shown to counteract maternal obesity-induced malprogramming in rodents.
Therefore, two main objectives were set in the present Doctoral Thesis. First, we aimed to study more in depth the effects of physiological leptin supplementation during lactation and its ability to revert detrimental effects caused by mild maternal calorie restriction, in a rat animal model (Wistar rats). Along these lines, we also aimed to study the possible combined effects of the joint oral supplementation of leptin with choline or folic acid, also at physiological doses throughout lactation, in the reversion of metabolic malprogramming associated with gestational undernutrition. The second main objective of this Thesis was to study the ontogenic production of leptin in foetal stomach and extraembryonic tissues at late gestation, again in rats, and whether maternal Western Diet feeding (obesogenic) and choline supplementation during gestation could contribute to modulate leptin levels; related with this, we also investigated whether prenatal choline supplementation may be able to revert or prevent possible metabolic malprogramming effects caused by the maternal obesogenic diet on the offspring hypothalamus at late gestation.
In general, the results obtained in the present Thesis provide more evidence of the potential role of physiological leptin supplementation, during lactation, in the reversion of metabolic malprogramming effects caused by maternal mild calorie restriction during gestation, as well as the capacity of folic acid and choline to modulate the effects of leptin in metabolic programming. This Thesis also brings new insights into the origin of foetal stomach leptin and shows that, at late gestation, leptin levels in foetal stomach and key extraembryonic compartments, as well as foetal hypothalamus expression of energy metabolism related genes, can be specifically modulated by both maternal Western Diet (detrimental condition) and choline supplementation (health promoting condition) during gestation.
In conclusion, adequate supply of leptin and choline during the perinatal period may have positive imprinting effects that might protect or prevent offspring from developing obesity and other related metabolic disorders, especially in obesity-prone offspring from both calorie restricted or obesogenic diet-fed dams.
- español
