Anàlisi del gen MECP2 a la Síndrome de Rett. Correlacions genotip-fenotip.

• Autores: Judith Armstrong Morón
• Directores de la Tesis: Lluïsa Vilageliu Arqués (dir. tes.), Eugenia Monrós (dir. tes.)
• Lectura: En la Universitat de Barcelona ( España ) en 2003
• Idioma: catalán
• Tribunal Calificador de la Tesis: Daniel Grinberg Vaisman (presid.), Susana Balcells Comas (secret.), Jaume Campistol Plana (voc.), Esteban Ballestar Tarin (voc.), Francisco Martínez Castellano (voc.)
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: TDX
• Resumen

  • La Síndrome de Rett (RTT), és una malaltia del desenvolupament neurològic, dinici precoç i que afecta quasi de forma exclusiva a les nenes. La seva incidència és de 1:10000-1:15000, i constitueix la segona causa de retard mental més freqüent en dones després de la Síndrome de Down.

    La malaltia té dues presentacions clíniques, la forma clàssica i diferents formes atípiques (forma dinici precoç o congènita, variant amb epilèpsia precoç, variant amb llenguatge conservat, forma fruste i variant amb regressió tardana). El diagnòstic de la RTT es realitza per criteris clínics, que inclouen criteris necessaris, criteris de suport i criteris dexclusió.

    Lobjectiu fonamental daquesta tesi lany 1999 era la identificació del gen responsable de la malaltia, però el gen va ser descrit a loctubre de 1999 per Amir i col., la qual cosa va fer que es modifiquessin els objectius. Actualment sabem que la RTT és una malaltia dominant lligada al cromosoma X, causada en un elevat percentatge de casos per mutacions de novo en la regió codificant del gen "MECP2".

    "MECP2" codifica per la proteïna methyl-"CpG-binding protein 2"(MeCP2). La proteïna conté dos dominis funcionals: el domini dunió al DNA i el domini catalític. MeCP2 suneix selectivament a dinucleòtids CpG metilats i forma un complex inhibidor mitjançant la seva unió a diferents correpresors, el qual modifica lestructura de la cromatina i reprimeix lexpressió daltres gens. "MECP2" és, per tant, un gen modulador de processos epigenètics que regula lexpressió daltres gens.

    Shan identificat mutacions en la regió codificant de "MECP2" en el 70% de pacients amb RTT, però sha vist que el percentatge de detecció de mutacions varia segons la forma clínica de la malaltia. Les mutacions es produeixen "de novo" en més dun 99% del casos. Tot i així i degut al risc de mosaïcisme germinal, el diagnòstic prenatal està indicat en lRTT, independentment del sexe del fetus, sempre que es conegui la mutació en la germana afectada.

    En la present tesi, sha posat de manifest que barons amb cariotip normal poden presentar RTT clàssica degut a mosaïcisme somàtic per una mutació en el gen "MECP2", i que delecions en pauta en la regió C-terminal de la proteïna MeCP2 poden ser variants polimòrfiques sense relació amb la malaltia.

    El servei de Neurologia de lHospital Sant Joan de Déu, va elaborar un cheklist amb la finalitat destablir uns barems per a puntuar les diferents variables clíniques característiques de lRTT, i poder definir el grau dafectació de les pacients. Per realitzar les correlacions, les pacients han estat classificades en 2 grups, segons el tipus de mutació (portadores de mutacions de canvi daminoàcid i portadores de mutacions que produeixen proteïna truncada) i segons la localització de les mutacions (mutacions localitzades dins de MBD o TRD).

    Fins el moment, lanàlisi de mutacions dut a terme per tots els grups que treballem en la RTT ha estat restringida a la regió codificant del gen "MECP2" (exons 2, 3 i 4), la qual dóna lloc a la proteïna. En aquesta tesi sha estudiat la regió promotora del gen MECP2, i sha detectat un canvi en una pacient amb RTT clàssica que podria tenir un efecte patogènic i ser el causant de la malaltia en la pacient: el canvi -5134delC trobat en l'exó1 del gen "MECP2" afecta la diana dun factor de transcripció específic del sistema nerviós i provoca una disminució en la seva afinitat dunió.

    Sha descrit també, lexistencia dun splicing alternatiu a la regió 5 de "MECP2>/i> que no és específic de teixit, i que podria donar lloc a dues isoformes de MeCP2 divergents a N-terminal.

    Desconeixem encara si lRTT presenta homogeneïtat o heterogeneïtat genètica.