Role of gut commensal microbiota regulating colonic sensory-related systems
- Autores: Mònica Aguilera Pujabet
- Directores de la Tesis: Vicente Martínez Perea (dir. tes.)
- Lectura: En la Universitat Autònoma de Barcelona ( España ) en 2014
- Idioma: inglés
- Tribunal Calificador de la Tesis: Yolanda Sanz Herranz (presid.), Francisco José Pérez Cano (secret.), Vassilia Theodorou (voc.)
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- Resumen
La microbiota comensal del intestino se considera un factor clave en la homeostasis gastrointestinal. Las alteraciones funcionales gastrointestinales (síndrome del intestino irritable, SII) y las enfermedades inflamatorias intestinales (EII) se han relacionado con alteraciones de la microbiota comensal (disbiosis). Estos pacientes muestran una activación inmune local anormal, con respuestas motoras y sensoriales alteradas, que en el SII se traducen en estados de hipersensibilidad visceral. El papel causal de la microbiota no se conoce con exactitud, pero la presencia de disbiosis y los efectos positivos asociados al tratamiento con antibióticos o ciertos probióticos sugieren un papel destacado. Este trabajo explora la importancia de la microbiota intestinal modulando los sistemas sensoriales intestinales relacionados con el dolor visceral y sus efectos en respuestas nociceptivas viscerales. Para ello, se ha trabajado con ratas y ratones en los cuales se ha inducido un estado real (cambios adaptativos espontáneos, cambios inducidos por tratamiento con antibióticos) o simulado (estimulación directa de sistemas de interacción hospedador-microbiota) de disbiosis cólica. La microbiota (luminal y adherida al epitelio) se caracterizó usando hibridación in situ con sondas fluorescentes (FISH) y qPCR. La respuesta inmune local y los mecanismos de interacción hospedador-microbiota se valoraron determinando cambios en la expresión génica (RT-qPCR) de citoquinas, péptidos antimicrobianos, integrinas y receptores de tipo Toll (TLR), la producción de IgA secretora, alteraciones histopatológicas y el estado de la barrera de moco. Simultáneamente, se evaluaron cambios en la expresión de marcadores sensoriales. La sensibilidad visceral se valoró mediante el test de Writhing o la administración intracólica de capsaicina. La disbiosis cólica inducida por antibióticos, pero no la observada durante un proceso de adaptación espontánea al ambiente, se asoció a un estado de activación inmune local caracterizado por una regulación selectiva (tanto al alza como a la baja) de citoquinas pro-inflamatorias y de marcadores de interacción hospedador-microbiota y por cambios en los niveles luminales de IgA. Respuestas similares se observaron cuando se simuló al simular un estado de disbiosis mediante la estimulación local del TLR4 (lipopolisacárido) o del TLR7 (imiquimod). En ningún caso se observaron signos macroscópicos o microscópicos de colitis. Tanto en la rata como en el ratón, los estados de disbiosis cólica, real o simulada, se asociaron a una modulación local de la expresión de marcadores sensoriales (sistemas endocanabinoide, serotonérgico, opioide y vaniloide). Se observaron tanto regulaciones al alza como a la baja (RT-qPCR/inmunohistoquímica) dependiendo del modelo de disbiosis y del marcador sensorial considerado. Estos cambios moleculares se tradujeron en cambios funcionales relacionados con respuestas nociceptivas viscerales. Así, en ratones con disbiosis cólica inducida con antibióticos, las repuestas de dolor visceral determinadas con el test de Writhing o tras la administración intracólica de capsaicina mostraron una atenuación significativa con respecto a las observadas en animales control, sugiriendo un estado de hipoalgesia. Estos animales mostraron además una contractilidad cólica alterada (baño de órganos), indicativa de un estado de hipermotilidad. Estos resultados muestran que en estados de disbiosis intestinal se produce una activación inmune local, dirigida, probablemente, a la restauración de la composición de la microbiota. Se observa que la microbiota es capaz de modular la actividad de los sistemas sensoriales intestinales, generando cambios funcionales que se traducen, en las condiciones experimentales presentes, en una modificación de las respuestas de dolor visceral compatible con un estado de tipo analgésico. Mecanismos similares podrían explicar los efectos beneficiosos asociados al tratamiento con antibióticos o al uso de probióticos observados en pacientes con SII o EII. Estudios posteriores deberían centrarse en la caracterización de los grupos bacterianos específicamente responsables de estos efectos. Estos resultados muestran la importancia de la microbiota como factor patogénico en las alteraciones gastrointestinales y su interés como aproximación terapéutica para las mismas.
